從“時空”的角度去探索AMPK的生理意義解析

近日，廈門大學生命科學學院林圣彩教授團隊發(fā)表了題為“Hierarchical activation of compartmentalized pools of AMPK depends on severity of nutrient or energy stress”的研究論文。該工作首次從“時空”的角度去探索AMPK的生理意義，提供了本領域期待已久的 “全景圖”。

     AMPK是有機體和細胞內感應能量水平并調節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)最重要的分子。以AMPK為靶標、通過藥物使其激活，有著緩解糖尿病、延緩衰老以及降低腫瘤發(fā)病風險等作用。因此，自上世紀90年代末開始，AMPK就一直被作為代謝類藥物的熱門靶點。然而，目前臨床已使用的藥物都是間接激活AMPK的，且具有一定的局限性。因此，直接靶向AMPK的藥物開發(fā)就成為學界和制藥界的熱點。

從生理角度上設計靶向AMPK的策略需要基于堅實而系統(tǒng)的對體內AMPK調控和功能的研究基礎，而AMPK存在于細胞質、溶酶體、線粒體和細胞核等多個區(qū)域，這些定位于不同區(qū)域的AMPK如何協(xié)同調節(jié)，就涉及到了時空調控的問題。

　　　　在這項研究中，林圣彩教授團隊檢測了定位于不同亞細胞組份上的AMPK響應葡萄糖或能量匱乏的情形。他們發(fā)現(xiàn)，不同程度的能量應激能夠通過不同的機制激活不同區(qū)域的AMPK，并引起不同區(qū)域的底物的磷酸化。首先，當細胞在葡萄糖濃度低于5 mM的情況下（AMP/ATP比率還沒有變化），溶酶體上的AMPK**被磷酸化并激活；之后當葡萄糖水平更低時，胞質中的AMPK開始被激活；而當細胞中能量嚴重匱乏時，線粒體上的AMPK被最終激活。該研究工作首次揭示了不同時空下AMPK激活的現(xiàn)象，對人們更深入多層次了解AMPK的激活狀態(tài)具有重要意義。